Reducir el riesgo de los medicamentos genéticos con NeuBase y Ring Therapeutics

Estas dos empresas de biotecnología preclínica están estableciendo plataformas divergentes para abordar la seguridad en la edición de genes y la terapia con ácidos nucleicos.

Crédito: agsandrew / iStock / Getty Images Plus

BOSTON – Tras el reciente lanzamiento de una preimpresión sobre la causa de la muerte del paciente con distrofia muscular de Duchenne (DMD), Terry Horgan, en un ensayo de terapia génica observado de cerca, plausiblemente en parte como resultado de una reacción inmunitaria a la alta dosis del virus adenoasociado (AAV ) vector de administración de genes: existe un escrutinio renovado en cuanto a la seguridad a largo plazo de las terapias administradas por virus. Por lo tanto, es oportuno que mis dos primeras entrevistas en BIO 2023 traten sobre cómo hacer que los medicamentos genéticos sean seguros.

Dietrich Stephan, PhD, CEO de NeuBase Therapeutics en Pittsburgh, se hace eco de mis preocupaciones. "¿Cuántas terapias genéticas virales más tenemos que dar a las personas antes de que sepamos que están listas y terminadas, y que algunas personas estarán preparadas para tener una respuesta aguda contra ellas?" preguntó.

Y Tuyen Ong, MD, director ejecutivo de Ring Therapeutics (y director ejecutivo asociado de Flagship Pioneering), reiteró la importancia de reducir el riesgo de la plataforma de entrega viral de su empresa.

Básicamente, les pregunté a ambos: ¿qué devolvería un genio (o una plataforma de IA) si deseara la medicina genética perfecta?

Stephan cree que la respuesta a los medicamentos genéticos seguros radica en superar los obstáculos de entrega, tolerabilidad, selectividad, fabricabilidad, durabilidad y escalabilidad. Hace solo un par de semanas, en la conferencia de la Sociedad Estadounidense de Terapia Genética y Celular (ASGCT), NeuBase reveló a sus editores sigilosos y demostró datos preclínicos de que esta plataforma no viral y libre de nucleasas no provoca una inmunidad basada en células y podría ser una solución in vivo no inmunogénica.

El sistema de "editor sigiloso" se basa en la plataforma Oligonucleobase antisentido de ácidos nucleicos y péptidos (PATrOL) de NeuBase, que utiliza ácidos nucleicos peptídicos (PNA), moléculas pequeñas que consisten en oligos de ADN modificados de aproximadamente 20 nucleótidos con columnas vertebrales basadas en péptidos. Al incluir modificaciones en los PNA que permiten el emparejamiento de bases de Hoogstein (en lugar del método tradicional de Watson-Crick), este sistema puede distorsionar la doble hélice del ADN e interrumpir la unión de la polimerasa. Cualquiera de estos eventos envía una "llamarada" molecular que activa la maquinaria molecular de corte y parche llamada reparación de escisión de nucleótidos del genoma global (GG-NER).

Stephan elaboró: "De repente, este complejo enzimático desciende sobre el locus y corta ese evento PNA-DNA y lo tira. Ahora, tiene su ruptura monocatenaria, y si agregamos un oligonucleótido donante con base en el medio que se deslizará donde está esa hebra única de ruptura, instalará la corrección.Si tiene una mutación de ganancia de función, se dirige a la secuencia mutante, bloquea la ARN polimerasa para que no la transcriba, y ya está. Puede hacer lo contrario y abrir los promotores para que sean más transcripcionalmente activos y aumenten la producción del genoma, lo que se vuelve interesante para las haploinsuficiencias".

A partir de ahora, NeuBase puede inyectar el sistema oligo desnudo, pero Stephan dijo que están trabajando para encapsular los PNA y los ADN en nanopartículas lipídicas (LNP) validadas clínicamente. Con estos LNP, NeuBase apuntará a la edición de genes in vivo, comenzando con el hígado y luego la médula ósea, uniéndose a la carrera para tratar de manera segura las hemoglobinopatías, como la enfermedad de células falciformes, que ha hecho que algunas empresas se disparen.

"El campo se está llenando, y es un clima macroeconómico realmente malo para las empresas de biotecnología en etapa inicial", dijo Stephan. "Pero creo que vale la pena seguir presionando". (El precio de las acciones de Neubase alcanzó un máximo de más de $11/acción en febrero de 2021, pero se ha desplomado desde entonces, cotizando actualmente alrededor de $0,20/acción).

En otro movimiento audaz, Stephan dijo que NeuBase tiene un programa de silenciamiento de genes basado en convertir el PNA en una molécula que "puede cruzar la membrana celular sin la necesidad de un péptido de penetración celular (CPP), como Sarepta u otros usan, y también los ingenieros eliminar la toxicidad asociada con los CPP en uno o dos órdenes de magnitud".

Peter Nielsen, quien desarrolló esta tecnología en Copenhague, publicó un informe inicial en Science en 1991 demostrando la exquisita selectividad de secuencia y estabilidad de las moléculas en fluidos biológicos. La siguiente gran innovación se llevó a cabo en la Universidad Carnegie Mellon, que hizo que las moléculas fueran solubles y biodisponibles. Ahí es donde NeuBase, que se fundó a mediados de 2019, intervino y obtuvo la licencia de la tecnología.

"Hay mucho que puedes hacer con estas columnas vertebrales", dijo Stephan. "De hecho, hay una complejidad casi infinita".

En lugar de eludir la entrega viral por completo, Ong está analizando el viroma comensal humano en Ring Therapeutics. Cuando Ong se enteró de que había virus comensales dentro de nosotros, se le encendió una bombilla sobre cómo abordar la seguridad y la entrega de medicamentos genéticos programables.

"Nos hemos acercado [a los medicamentos genéticos programables] de varias maneras con sistemas de administración virales, típicamente AAV y no virales, como los LNP, que todavía carecen de tropismo", dijo Ong.

Al observar el equivalente viral del microbioma intestinal, Ong y sus colegas de Flagship encontraron anellovirus, llamados así por la palabra latina para circular o anillo (de ahí el nombre de la compañía). "El virus tiene ADN circular monocatenario", dijo Ong. "¡No solo encontramos un virus aleatorio y 'Frankenstein' lo convirtió en un vector! En realidad, fue más sutil que eso. Y no hay ninguna enfermedad conocida asociada con él".

Los científicos de Ring, que se fundó en 2017, han descubierto una gran cantidad de diversidad genética en los anellovirus que está impulsando la diversidad fenotípica. "Estos virus, por alguna razón u otra, han descubierto una forma de residir en diferentes tejidos de nuestro cuerpo: son trópicos para diferentes tejidos", dijo Ong. "También han evadido de alguna manera nuestra respuesta inmunológica. Hasta ahora, hemos recopilado una biblioteca de alrededor de 5000 secuencias de anellovirus de diferentes tejidos del cuerpo. Nuestra hipótesis es que la secuencia que nos ha dado la madre naturaleza nos permite tener esos propiedades."

A partir de ahí, Ring incorporó el aprendizaje automático para crear una plataforma para crear vectores específicos de tejido. "Nadie más está trabajando en anellovirus, por lo que estamos adoptando un enfoque muy coordinado y tratando de eliminar el riesgo de la comprensión científica en nuestro plan de desarrollo", dijo Ong.

Una limitación de estos anellovirus es que pueden empaquetar solo unas pocas kilobases de ácidos nucleicos. Pero Ong cree que, dados los desafíos que ya existen en torno a la edición y la entrega de genes, es mejor abordar los desafíos de la entrega y el tropismo. "La gente no ha podido alejarse de la atracción gravitatoria del hígado, y creo que tenemos la capacidad de hacerlo".

Ong dijo que alrededor de 100 empleados de Ring están trabajando arduamente para administrar la dosis al primer paciente. "En términos de nuestros datos preclínicos, generamos anellovirus de diferentes tejidos, los vectorizamos y demostramos que podemos repetir dosis y apuntar a tejidos de interés", dijo Ong. "Estamos comenzando a construir ese perfil de ir a la clínica de una manera muy deliberada. Hemos identificado indicaciones en las que podemos diferenciarnos desde el punto de vista de la entrega".

NeuBase y Ring son dos ejemplos de cómo llevar a buen término las medicinas genéticas al facilitar atributos específicos de humanos para crear terapias más seguras. Por un lado, Ring Therapeutics está aprovechando los virus inofensivos que llevamos dentro. Por otro lado, NeuBase está facilitando un mecanismo de reparación del ADN utilizado por las células humanas a diferencia del sistema CRISPR-Cas, que es de un sistema inmunitario bacteriano. Las células procariotas y eucariotas divergieron hace más de dos mil millones de años, y las especies eucariotas se volvieron cada vez más complejas en términos de sus genomas y la maquinaria que tenían que desarrollar para mantener esos genomas en un estado de alta fidelidad.

"La familia de proteínas de reparación del ADN, docenas y docenas de proteínas diferentes que actúan de diferentes maneras con diferentes mutaciones, en conjunto limpian alrededor de un millón de mutaciones por célula por día y lo hacen bastante bien en billones de células", dijo Stephan. "Creo que eso te da una idea intuitiva de la fidelidad exquisita de esas máquinas que funcionan constantemente en comparación con algunos informes de editores principales y base de CRISPR-Cas en términos de tasas de error del 0,1 % frente a tasas de error de 10-6 a 10-9. "

Es un momento crítico para que la terapia génica no caiga en otra era oscura, como la que siguió a la muerte de Jessie Gelinger en 1999, especialmente con tanta inversión. En el campo de la edición básica, por ejemplo, David Liu señaló en ASGCT que solo se necesitan seis años desde la primera publicación hasta una intervención clínica exitosa, que es un tributo a los 3000 laboratorios y más de 4000 publicaciones en el campo que se basan en ese tecnología del núcleo.

NeuBase y Ring son solo dos de los muchos esfuerzos en medicina genética que se acercan poco a poco a la clínica. Cuanto más se eliminen estos enfoques, mayor será la posibilidad de tener un impacto positivo en la vida de los pacientes.

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